Risikoadaptierte Prophylaxe zur Vermeidung vertikalen HIV1-Infektion

Besondere Maßnahmen in der Neugeborenenstation:

• Auf der Station können durch Baden des Neugeborenen Reste von potentiell infektiösen Fruchtwasser und Blut entfernt werden.
• Da Stillen (auch bei nicht nachweisbarer Viruslast der Mutter) das Transmissionsrisiko signifikant erhöht, wird davon grundsätzlich abgeraten.
• Sofern noch unbekannt und kein Nabelschnurblut vorhanden ist, sollte zusätzlich die Hepatitis-B- und C-Immundiagnostik und ein Syphilis-Suchtest durchgeführt werden.
• Bei bekannt positivem bzw. unbekanntem Hepatitis-B-Status der Mutter sollten die aktive und passive Immunisierung des Neugeborenen laut Empfehlungen der ständigen Impfkommission (STIKO) durchgeführt bzw. erwogen werden.
• Wegen bisher noch unbekannter Auswirkungen der antiretroviralen Medikamente auf das Ungeborene sollte ein Fehlbildungsscreening des Neugeborenen erfolgen.
• Retrovir^® sowie alle anderen nukleosidalen und nichtnukleosidalen Hemmer der Reversen Transkriptase (NRTI + NNRTI) passieren zu mehr oder weniger großen Anteilen die Plazenta und finden sich in unterschiedlichen Konzentrationen im fetalen Blut wieder. Daher müssen vor Beginn der Prophylaxe mit Retrovir^® beim Neugeborenen mögliche bereits bestehende Nebenwirkungen des Retrovir^® (wie Anämie, Neutropenie, Thrombopenie und erhöhte Werte der Transaminasen) und anderer der bei der Schwangeren verwendeten antiretroviralen Substanzen ausgeschlossen werden.
• Beginn der kindlichen HIV1-Transmissionprohylaxe spätestens innerhalb von 6h nach Geburt (siehe unten).

Die HIV1-exponierten Neugeborenen werden je nach Komplikationen in der Schwangerschaft und bei Geburt zwei Risikogruppen zugeordnet:

Durchführung der risikoadaptierten antiretroviralen Prophylaxe:

Vor der Geburt nimmt die Schwangere bei nicht nachweisbarer HI-Viruslast nur ihre normale antiretrovirale Therapie ein.
Bei nachweisbarer Viruslast (>50HIV-Kopien/ml) erhält sie zusätzlich zur Transmissionsprophylaxe des Ungeborenen ab 3h vor Geburt eine Infusion mit Retrovir^® i.v. Aufgrund der peripartalen, intravenösen Retrovir^®gabe an die Mutter und der guten Plazentagängigkeit des Medikaments ist bis zu sechs Stunden postpartal von einer ausreichend hohen Wirkstoffkonzentration beim Neugeborenen auszugehen.
Da bei normalem HIV1-Transmissionrisiko die Transmissionsprophylaxe des Neugeborenen nur aus Retrovir^® besteht, kann nach Ausschluss von Nebenwirkungen bei Neugeborenen, deren Mütter diese antiretrovirale Prophylaxe mit Retrovir^® i.v. vor Geburt erhielten, die postnatale HIV1-Infektionsprophylaxe bis spätestens sechs Studen postnatal begonnen werden. Entsprechend sollte Retrovir^® (als Saft!!) innerhalb von 6 Stunden nach Geburt verfügbar sein.
Bei allen Neugeborenen mit hohem HIV1-Transmissionsrisiko, bei denen noch andere antiretrovirale Substanzen (zusätzlich zu Retrovir^®) als Transmissionsprophylaxe appliziert werden und bei allen Neugeborenen ohne i.v. Retrovir^®gabe an die Mutter muss die Gabe der antiretroviralen Prophylaxe innerhalb von 1-2h nach Geburt erfolgen.
Ist keine mütterliche peripartale HIV1-Transmissionsprophylaxe erfolgt, ist ebenso die antiretrovirale Behandlung des Kindes so schnell wie möglich, am besten innerhalb von 1-2 Stunden nach Geburt zu beginnen.

Es werden risikoadaptiert für zwei Risikogruppen (je nach Viruslast und je nachdem ob antiretrovirale Therapie in der Schwangerschaft und bei Geburt durchgeführt wurde) 2 verschiedene Behandlungsschemata für HIV1-exponierte Neugeborene empfohlen:

1) Antiretrovirale Transmissionsprophylaxe des Neugeborenen bei normalem Risiko!!
(Quelle: Deutsch-Österreichische Leitlinie zur HIV-Therapie in der Schwangerschaft und bei HIV-exponierten Neugeborenen, S2k-Leitlinie, AWMF-Register-Nr. 055-022 Internetadresse: http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/055-002.html )

Bei mütterlicher HI-Viruslast <1000Kopien/ml zum Zeitpunkt der Entbindung erfolgt eine postnatale Zidovudin-Gabe an das Neugeborene innerhalb 6h nach Geburt für 2-4 Wochen oral (Dosis: Neugeborene + FG ≥35+0SSW: 4mg/kg/alle 12Stunden bzw. bei jüngeren FG: Dosierungen s.u.). Alternativ kann diese (z.B. bei kindlicher oraler Ernährungsproblematik) auch bis zu 10 Tagen i.v. (3mg/kg alle 12Stunden) gegeben werden (siehe besondere Dosierungen bei Frühgeborenen Tab.).

Bei präpartal nachgewiesener HI-Viruslast < 50 Kopien/ml und damit sehr niedrigem HIV-Transmissionsrisiko kann die postnatalen Prophylaxe auf nur 2 Wochen verkürzt werden.
Bei Anämie der Neu- und Frühgeborenen in den ersten 2 Wochen der Zidovudin-Prophylaxe (Anämiedefinition entsprechend den jeweiligen (Klinik-)Leitlinien) muß nach Ausschluss anderer Ursachen (Blutverlust, Infektion etc.) eine Auftransfusion und/oder eine Unterbrechung der Zidovudinprophylaxe individuell diskutiert werden. Bei Anämien der Neu- und Frühgeborenen unter Zidovudinprophylaxe nach den ersten 2 Lebenswochen kann die Unterbrechung bzw. der Entschluss zur Beendigung der Zidovudinprophylaxe großzügiger erfolgen.

Beginn postnatal so schnell wie möglich, mindestens innerhalb von 6 Stunden nach der Geburt

* Intravenose Gabe von Zidovudin ist als Alternative möglich, wenn orale Medikation nicht toleriert wird.

Die HIV1-Transmissionsprophylaxe erfolgt normalerweise mit Retrovir®saft oral (1ml entspricht 10mg Retrovir®) in einer Dosierung von 2x 4mg/kg/Tag oder Retrovir®-Infusionslösung in einer Dosierung von 2x 3mg Retrovir®/kg i.v.(Ausnahme: Frühgeborene s.o.!!). Auch bei unsicherer intestinaler Resorption des Neugeborenen kann Retrovir® generell oder zeitweise intravenös verabreicht werden.

Zur Vermeidung von unerwünschten Medikamentenwirkungen und von Resistenzen kann bei normalem HIV1-Transmissionsrisiko s.o. (wahrscheinlich 90-95% der Fälle) die postnatale Retrovir®prophylaxe im Gegensatz zum Protokoll ACTG076 auf 10 Tage i.v. oder 2- 4 Wochen oral verkürzt werden.
Die orale Gabe hat den Vorteil, dass das Kind mit der Mutter entlassen werden kann, während die i.v.-Therapie stationär durchgeführt werden muss. (Bei hohem HIV1-Übertragungsrisiko wird die ursprüngliche Dauer von 6 Wochen Retrovir® oral beibehalten.) Die deutlich kürzere intravenöse Therapie ist bei Compliance-Schwierigkeiten der Eltern, z.B. bei Drogenabusus, zu favorisieren, da bei diesen Problemen der Eltern die regelmäßige Medikamenteneinnahme des Kindes nicht gewährleistet ist.

2) Erweiterte postnatale Prophylaxe bei hohem Transmissionsrisiko:
(Quelle: Deutsch-Österreichische Leitlinie zur HIV-Therapie in der Schwangerschaft und bei HIV-exponierten Neugeborenen, S2k-Leitlinie, AWMF-Register-Nr. 055-022 Internetadresse: http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/055-002.html )

A) Peripartale bzw. natale Risikofaktoren:

Bei einer Viruslast <50 Kopien/ml unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie werden Geburtssituationen wie z.B. ein protrahierter Geburtsverlauf, mehr als 4 Stunden zurückliegender Blasensprung, Amnioninfektionsyndrom, vaginal operative Entbindungen in der Regel nicht mit einem erhöhtem Risiko eingestuft, da auch hier davon auszugehen ist, dass die maximale Viruslastreduktion das entscheidende Kriterium für die Mutter-Kind-Transmission von HIV ist. Auch bei einer Schnittverletzung des Kindes im Rahmen der Sectio, oder wenn blutiges Fruchtwasser aus dem Magen oder Lunge abgesaugt wird, ist dies nur als Risikosituation zu bewerten, wenn die mütterliche Viruslast > 50 Kopien/ml beträgt. Hier muss im Einzelfall entschieden werden (je nach Höhe der mütterlichen Viruslast und dem Schweregrad der peripartalen Expositionsituation für das Kind) welche Postexpositionsprophylaxe eingesetzt wird.

Eine "milde Frühgeburtlichkeit" ≥33+0 SSW scheint die HIV-Transmissionshäufigkeit nicht zu erhöhen. Zur "extremen Frühgeburtlichkeit" <33+0 SSW gibt es bei nur wenigen Daten unterschiedliche Ergebnisse: Wahrend Warszawski 2008(n=67/5271) und Tubiana 2010 (19Case/60Controls) ein erhöhtes Risiko bei extremer FG beschreiben, war bei einer multivariaten Analyse von Townsend 2008(n=61/5151) das Gestationsalter nicht mit erhöhter HIV-Transmission assoziiert. Weiter gilt es zu bedenken, dass bei Frühgeborenen Dosisempfehlungen nur für Zidovudin und Nevirapin vorliegen. Für Proteaseinhibitoren gibt es für Neugeborene bisher keine Dosierungsempfehlungen, für Lopinavir/r besteht bei Reif- und Frühgeborenen ein erhöhtes Risiko für eine Kardiotoxizität und metabolischen Komplikationen, so dass die FDA empfiehlt, Lopinavir/r bei Frühgeborenen erst 14 Tage nach dem errechneten Geburtstermin, bei Reifgeborenen erst nach 14 Lebenstagen einzusetzen.
Entsprechend sollte bei HIV-exponierten Frühgeborenen <33+0 SSW ein erfahrenes Zentrum kontaktiert werden, um alle Gesichtspunkte (VL der Mutter, Erfolg/Dauer der mütterlichen Therapie, Resistenzlage, Schwangerschaftskomplikationen etc.) zu diskutieren, um eine Entscheidung für die Art und Dauer einer Postexpositionsprophylaxe eines solchen Frühgeborenen zu treffen.

B) Peripartale Risiken:

Schon seit langem wurde diskutiert, dass bei einem erhöhtem HIV-Transmissionsrisiko mit einer eskalierten postnatalen Transmissionsprophylaxe (mit mehr als einem antiretroviralen Medikament) das Infektionsrisiko des Kindes signifikant reduziert werden kann.
Risiken für eine erhöhte HIV-Transmission sind vor allem:

1) keine mütterliche Therapie vor Entbindung

2) eine erhöhte Viruslast der Mutter kurz vor Geburt

zu 1) In der prospektiv und randomisiert angelegten HPTN 040/PACTG 1043-Studie zeigte sich, dass das HIV-Infektionsrisiko von Neugeborenen, deren Mütter keine präpartale Therapie erhalten hatten, mit einer postnatalen 2-fach oder 3-fach Prophylaxe signifikant niedriger lag im Vergleich zu einer 6-wöchigen Zidovudin-Gabe. Gemäß dieser Studie wird bei präpartal fehlender mütterlicher Therapie eine eskalierte postnatale Prophylaxe des Neugeborenen mit einer Kombination aus einer Nevirapin-Kurzprophylaxe (erste Dosis innerhalb von 48 Stunden, 2. Dosis 48 Stunden nach der ersten Gabe und 3. Dosis 96 Stunden nach der 2. Gabe) und einer sechswöchigen Zidovudin-Gabe empfohlen. Von Experten wird aber zur Vermeidung von Nevirapinresistenzen die Kombination dieses Regimes (3Gaben Nevirapin + 6Wochen Zidovudin) mit einer 14-tägigenLamivudin-Gabe beim Neugeborenen erwogen.

zu 2) In vielen Studien (vor allem Kohortenstudien) korreliert die Höhe der mütterlichen Viruslast vor Geburt eindeutig mit dem HIV-Transmissionsrisiko. Bei Müttern mit einer Viruslast unter der Nachweisgrenze kommt es nur sehr selten zu einer HIV-Infektion der Neugeborenen. Ansonsten ist die Höhe der Viruslast der HIV-Transmissionsrate proportional. Trotz unbefriedigender Datenlage (keine randomisierten Studien) sollte entsprechend bei einer mütterlichen präpartalen Viruslast von ≥1000HIV-Kopien/ml genau wie bei Punkt1 eine erweiterte kindliche Postexpositionsprophylaxe mit 2- (3 Gaben Nevirapin + 6 Wochen Zidovudin) oder 3 antiretroviralen Substanzen(3 Gaben Nevirapin + 6 Wochen Zidovudin + 14d Lamivudin) in Betracht gezogen werden.
Bei einer präpartal erhöhten mütterlichen Viruslast, die aber bei <1000Kopien/ml liegt, ist von einem sehr niedrigen HIV-Transmissionsrisiko auszugehen. Daher soll in dieser Situation eine postnatal eskalierte Prophylaxe nur bei zusätzlichen Risikofaktoren erfolgen.

Übersichtsschema: Maßnahmen bei erhöhtem! Transmissionsrisiko:

Dosisempfehlungen für eine postnatale HIV-Transmissionsprophylaxe bei Früh- und Neugeborenen mit erhöhtem Risiko:

Beginn postnatal so schnell wie möglich, mindestens innerhalb von 6 Stunden nach der Geburt
* Intravenöse Gabe von Zidovudin ist als Alternative möglich, wenn orale Medikation nicht toleriert wird.
** Für sehr kleine Frühgeborene existieren derzeit keine Dosisempfehlungen für Lamivudin.

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Anmerkungen zur HIV1-Transmissionsprophylaxe bei sehr hohem HIV1-Transmissionsrisiko:

Bei der aufgeführten Viruslast >1.000HIV-Kopien/ml und/oder wenn die HIV-positive Schwangere überhaupt keine antiretrovirale Therapie vor Geburt eingenommen hat, muss davon ausgegangen werden, dass eine hohe Wahrscheinlichkeit der Ansteckung mit HIV1 besteht. Analog zum Vorgehen bei einer Nadelstichverletzung mit einer HIV1-kontaminierten Nadel wird deswegen eine Postexpositionsprophylaxe (PEP) mit 3 antiretroviralen Medikamenten empfohlen:

Die HIV1-Transmissionsprophylaxe erfolgt normalerweise mit Retrovir®saft oral (1ml entspricht 10mg Retrovir®) in einer Dosierung von 2x 4mg/kg/Tag oder Retrovir®-Infusionslösung in einer Dosierung von 2x 3mg Retrovir®/kg i.v.(Ausnahme: Frühgeborene s.o.!!). Auch bei unsicherer intestinaler Resorption des Neugeborenen kann Retrovir® generell oder zeitweise intravenös verabreicht werden.
Die orale Gabe hat den Vorteil, dass das Kind mit der Mutter entlassen werden kann, während die i.v.-Therapie stationär durchgeführt werden muss. Bei hohem HIV1-Übertragungsrisiko wird die ursprüngliche Dauer von 6 Wochen Retrovir® oral beibehalten.
Bei HIV1-exponierten Kindern, deren Mütter nur verkürzte antiretrovirale Therapien erhielten, war die HIV1-Transmissionsrate um so niedriger, je länger die HIV1-Transmissionsprophylaxe der Kinder erfolgte. 
Die sechswöchige Gabe von Retrovir® an das Neugeborene kann wahrscheinlich Kinder vor einer HIV1-Infektion bewahren, bei deren Mütter die Viruslast vor Geburt nicht ausreichend gesenkt werden konnte. Deshalb sollen alle HIV1-exponierten Kinder, die diesen erhöhten Transmissionsrisiken ausgesetzt waren, wie im Protokoll ACTG076, sechs Wochen mit Retrovir® behandelt werden.

Da Videx® bei einigen Neugeborenen in zu geringer Menge im Magendarmtrakt resorbiert wird, sollte Retrovir® nur mit Epivir® kombiniert werden.

3) Verhalten bei später Diagnose bzw. Bekanntgabe der HIV1-Infektion der Schwangeren:

Falls eine Mutter erst kurz vor -, bei- oder nach der Geburt ihre HIV1-Infektion offenbart oder diese nach Geburt diagnostiziert wird, führt der Beginn obiger Therapie mit Retrovir® + Epivir® + Viramune® noch innerhalb von 48-72h nach Geburt zu einer deutlichen Reduktion der HIV1-Transmission! (jedoch nicht zu einer so geringen Transmissionsrate wie bei sofortigem Beginn)
Der Beginn einer antiretroviralen Prophylaxe später als 72h nach Geburt ist nicht sinnvoll!!
Die Schwangere sollte dann jedoch auf jeden Fall zu einem sofortigen Stillverzicht überzeugt werden, um die postnatale Exposition gegenüber HIV1 zu minimieren!!

Falls eine Mutter kurz vor bzw. bei Geburt Risikofaktoren für eine HIV1-Infektion angibt (needle-sharing in SS, ungeschützter Sexualverkehr mit Risikopersonen, Herkunft aus Ländern mit hoher HIV1-Infektionsrate) oder nicht auf HIV getestet ist, sollte nach Aufklärung und Einwilligung der Mutter (in der Gynäkologie) eine möglichst schnelle HIV1-Testung herbeigeführt (Schnelltest oder schneller DUO-Test) und besonders bei Vorliegen der aufgeführten Risikofaktoren, auch das Kind entsprechend den Leitlinien behandelt werden, bis ein negativer HIV1-Test der Mutter (oder des Kindes) vorliegt.
 

4. Bei unklarer HIV-Infektionslage

Ist bis zur Entbindung kein HIV-Antikörpertest vorgenommen worden, so sollte, falls für eine reguläre Testung mit evtl. erforderlichem Bestätigungstest genügend Zeit bleibt, dieser unverzüglich angeboten werden, um bei positivem Testergebnis die intrapartale und postnatale HIV-Transmissionsprophylaxe durchführen zu können (GBA-Patienteninformation).
Eine Ablehnung des HIV-Testes ist zu respektieren und schriftlich, ggf. mit Unterschrift der Schwangeren zu dokumentieren.
Für den Fall, dass der HIV-Status der Schwangeren nicht bekannt ist und keine Zeit für eine reguläre Testung und Beratung bleibt, sollte ein HIV-Schnelltest angeboten und die Durchführung von Prophylaxemaßnahmen vom Ergebnis des Schnelltestes abhängig gemacht werden. Bei der Aufklärung der Schwangeren muss darauf hingewiesen werden, dass trotz hoher Genauigkeit der Testverfahren (Sensitivität und Spezifität von HIV-Schnelltesten erreichen Werte von über 99,5%) angesichts der niedrigen Prävalenz noch unerkannter HIV-Infektionen bei Schwangeren (im Jahr 2012 für Deutschland geschätzte ca. 15-30 Fälle bei 50.000 - 60.000 nicht getesteten Schwangeren) die Wahrscheinlichkeit, dass ein positives HIV-Schnelltestergebnis tatsächlich eine HIV-Infektion anzeigt, deutlich kleiner als 50% sein kann. Jedes positive Schnelltestergebnis bedarf daher einer Bestätigung durch einen Bestätigungstest. Sollte die HI-Viruslast der Mutter bei Geburt nicht bekannt oder bestimmt sein, sollte diese schnellmöglichst erfragt oder bestimmt werden. Bei dem Neugeborenen einer solchen Mutter kann zunächst mit der intensivsten PEP des Neugeborenen (2-3 antiretrovirale Medikamente) begonnen werden, um dann je nach Viruslast der Mutter diese PEP zu deeskalieren. Falls ein positives Schnelltestergebnis nicht bestätigt wird, müssen alle eingeleiteten HIV-Prophylaxemaßnahmen abgebrochen werden.